EFEITOS DE DROGAS QUE AGEM SOBRE O ENDOMÉTRIO

Repercussões Video-Histeroscópicas

Dra. Eliana V. Filgueiras
1. INTRODUÇÃO

É freqüente na prática ginecológica encontrarmos pacientes com queixa de alterações menstruais. Essa situação é geralmente mal investigada, pois quase sempre uma alteração miometrial percebida pelo exame físico, confirmada ou não pela ultra-sonografia, nos faz suspeitar de um diagnóstico, ficando em segundo plano a possibilidade, não descartada, de patologia endometrial associada ou não àquele diagnóstico.

O aumento da incidência de câncer de endométrio nas nações industrializadas e o uso indiscriminado de terapia de reposição hormonal na pós-menopausa tornaram a detecção precoce deste câncer e de seus precursores, assunto de crescente importância.

O conhecimento dos fatores de risco relativos a tal patologia, permitiu que o médico dirigisse seus esforços a uma população específica, por vezes assintomática.

2. EMBRIOLOGIA,  HISTOLOGIA E FISIOLOGIA DO ENDOMÉTRIO


O endométrio é o tecido que reveste a cavidade uterina e deriva do epitélio celômico dos canais de Müller e do mesenquima adjacente, que dá origem ao estroma. O endométrio sofre alterações cíclicas, sob influência dos hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, com a finalidade de secretar grande quantidade de nutrientes para providenciar condições apropriadas para implantação e o  desenvolvimento do ovo fertilizado.⁽¹⁶⁾

Quando totalmente desenvolvido, o endométrio apresenta três camadas histologicamente distintas:  Profunda ou basal; Intermediária ou esponjosa; Superficial ou compacta.

As camadas média e superficial formam a camada funcional do endométrio, desprendendo-se em grande parte por ocasião da menstruação. A camada basal não eliminada, permite a renovação do endométrio para o próximo ciclo menstrual. A sua alta responsividade hormonal a torna importante elemento de avaliação endócrina. 

Sob condições normais, as glândulas estão regularmente espaçadas num arranjo perpendicular à superfície da membrana basal. O tecido endometrial é constituído de três estruturas histológicas básicas:  Epitélio glandular; Células do estroma  e  Vasos.

O componente epitelial é formado por tecido colunar simples que reveste a luz  das  glândulas  e a  superfície  endometrial.  A atividade mitótica  aumenta progressivamente na primeira fase, atingindo o ápice no meio do ciclo e mostrando-se ausente na segunda fase.

O componente estromal possui células pouco diferenciadas de aspecto fusiforme,  e o número de mitoses é maior na primeira fase, declinando na segunda.

O componente vascular é de grande importância, participando ativamente do mecanismo menstrual. Os vasos da camada funcional respondem aos estímulos hormonais,  fato este que não ocorre na camada basal.

As artérias uterinas, ramo da artéria ilíaca interna ou hipogástrica, sobem  lateralmente o corpo do útero e emitem ramos transversais fazendo um trajeto circular constituindo assim, as artérias arcuadas. Essas se ramificam em artérias radiais que percorrem a intimidade miometrial e alcançam a transição com a camada basal do endométrio. Nesse local, bifurcam-se dando origem a dois tipos especiais de artérias, basais ou retas  e  espiraladas, que nutrem a camada funcional e sofrem influência hormonal, sendo fundamental no mecanismo menstrual.

O sistema venoso aumenta gradualmente no decorrer do ciclo, fazendo com que surjam na segunda fase, lagos venosos na transição da camada funcional com a basal. Existem também anastomoses artério-venosas cuja abertura provoca “Shunt” artério-venoso e conseqüente isquemia, fenômeno importante no mecanismo menstrual.⁽⁹⁾

3. ENDOMÉTRIO NORMAL

O padrão de normalidade endometrial modifica-se de acordo com a idade da mulher, distinguindo-se assim, na pré-menarca, no menacme e no climatério, sendo o endométrio espelho da função ovariana.

Durante o menacme as alterações hormonais do ciclo menstrual promovem modificações morfológicas no endométrio, determinando também, diferentes padrões de normalidade. Em decorrência das disfunções ovarianas, podem haver alterações da estrutura histológica e outras vezes apenas defasagem  cronológica em relação à ovulação.

No endométrio proliferativo, o crescimento ativo é a principal característica dessa fase, evidenciando-se atividade mitótica nas glândulas e no estroma. As variações histológicas que ocorrem não são suficientemente características e não permitem, desse modo, reconhece-las no dia-a-dia. Assim, o máximo possível é o reconhecimento de um estágio inicial, médio ou tardio. 

A pseudo-estratificação do núcleo e a presença de atividade mitótica nas glândulas e no estroma, são  duas características constantes  na fase proliferativa. As glândulas tem orientação e contornos bem definidos, possuindo estreita relação com o estroma. No endométrio secretor, ao contrário do proliferativo, as alterações nas glândulas e no estroma são bem mais discretas, variando dia após dia, o que permite datar as ocorrências histológicas de forma  mais acurada. No endométrio proliferativo a avaliação baseia-se  principalmente nas alterações glandulares e no endométrio secretor nas variações do estroma.

O endométrio  hipotrófico histologicamente é representado quase que exclusivamente pela camada basal exibindo em raras glândulas discreta atividade proliferativa.

O endométrio atrófico histologicamente é representado por estroma  compacto e com glândulas redondas e pequenas. Quando recente, o estroma pode apresentar glândulas císticas, fibrose intersticial e quando antigo observamos esclerose vascular com degeneração hialina de parede.

O endométrio menstrual histologicamente  apresenta trombos de fibrina nos pequenos vasos, necrose,  lagos hemorrágicos, estroma dissociado e moderado infiltrado de neutrófilos.

O endométrio decidualizado,  quando da implantação do ovo, sob a influência da secreção contínua de progesterona,  apresenta células do estroma mais intumescidas  e com maior quantidade de nutrientes. O processo de decidualização envolve a transformação morfológica e funcional dos fibroblastos estromais em células deciduais ^{( 19)}.

4. RECEPTORES

Os efeitos da maioria das drogas resultam da sua interação com componentes macromoleculares do organismo. Essa interação altera a função do componente celular pertinente, e dessa maneira inicia a série de alterações bioquímicas e fisiológicas da resposta da droga. O termo foi criado para indicar o componente do organismo com o qual o agente químico presumivelmente interage.

Como as alterações na configuração molecular não precisam alterar todas as ações e efeitos de uma droga do mesmo modo,  às vezes é possível desenvolver-se um congenese com razão mais favorável entre os efeitos terapêuticos e tóxicos,  maior seletividade entre diferentes células ou tecido com características secundárias mais aceitáveis do que aquelas da droga original.

Os determinantes gerais e principais do local primário de ação das drogas, devem ser a localização e a capacidade funcional dos receptores específicos com que a droga interage e a concentração da droga à qual o receptor está exposto. Se uma droga atua por interação com o receptor que participa de funções comuns à maioria das células,  seus efeitos serão difusos. Se tal função for vital, o uso da droga tornar-se-á  particularmente perigoso, pois podem causar toxicidade difusa e sua margem de segurança é perigosamente baixa.

Se uma droga  interage com receptores especializados, únicos para tipos próprios de células diferenciadas, seus efeitos são mais específicos.

É importante reconhecer que os receptores são  determinantes da regulação aguda da função fisiológica e bioquímica, porém eles próprios também estão sujeitos ao controle regulador  homeostático.

À medida que a diversidade e a seletividade das drogas aumentaram, tornou-se claro que existem múltiplos sub tipos de receptores dentro de muitas classes de receptores previamente definidas.

Em 1878, mesmo antes de criar a expressão  substância receptiva,  Langley sugeriu que as combinações entre droga e célula e portanto, as ações e efeito das drogas provavelmente eram governadas pela lei da ação das massas. Essa hipótese foi extensamente desenvolvida por A . J. Clark na década de 1920, e permanece como pedra fundamental da maioria das teorias de ação das drogas. Drogas não agem a menos que se liguem (Ehrlich).^{( 14 )}

Na cavidade uterina a concentração de receptores de estrogênios são maior no fundo e regiões cornuais. Podendo ser irregular e variando de região para região, de acordo com o dia do ciclo ^(2,28)  e de paciente para paciente. Estão mais presentes na camada basal do endométrio, em acordo com a idéia de que esta é a responsável pela regeneração endometrial, havendo também, indícios de sua presença no estroma ^(11,33). Dessa forma, sabe-se que a concentração de receptores no fundo uterino é  10 vezes maior que aquela encontrada na região cervical e que, em um mesmo dia do ciclo se pode encontrar concentrações até 5 vezes maiores de receptores entre pacientes diferentes. Os receptores de progesterona  são  induzidos  pelo  nível  de  estrogênio ⁽³³⁾,  por  isso  na mulher menopausada, embora se observem níveis elevados de receptores para estrogênio não se detectam receptores para progesterona⁽³³⁾, pois os estrogênios se encontram em níveis baixos.

Levy demonstrou que, na primeira fase do ciclo menstrual, havia um nível constantemente elevado de receptores citoplasmáticos para o estrogênio e que os receptores nucleares mais que duplicavam, na medida em que esta fase evoluía. Na Segunda fase, os receptores citoplasmáticos para o estrogênio decresciam mais precocemente que os nucleares. Tais dados apoiam a teoria, segundo a qual, o estradiol estimularia a síntese de novos receptores pelo endométrio.

Para a progesterona, os receptores citoplasmáticos também aumentam, em resposta a elevação dos níveis de estrogênio, durante a primeira fase, decaindo imediatamente após a ovulação, ocasião em que os receptores nucleares de progesterona se acham em seus níveis mais elevados. Entretanto, a concentração total de receptores para estrogênio e progesterona é mais baixa na segunda fase do ciclo menstrual, o que é explicável pelo decréscimo do nível de estradiol, provocado pela progesterona secretada pelo corpo lúteo, que tem, assim, um efeito supressivo na concentração tecidual de ambos os receptores.

Maslar e Riddick⁽²¹⁾  mostraram que o endométrio secretor tardio no ciclo menstrual normal também sintetiza prolactina, e o grau dessa síntese depende  da  decidualização   do   estroma.  Quando   as   células   estromais   do endométrio proliferativo, em cultura com a progesterona, se diferenciam  em células estromais decidualizadas semelhantes às do endométrio gravídico, a produção da prolactina no meio de cultura aumenta gradativamente, sugerindo que a síntese da prolactina seja estimulada e sua produção possa ser usada como marcador bioquímico do grau de decidualização e talvez da maturação da decídua ^(9,20) .

Portanto, no endométrio secretor  em ciclo menstrual normal, há síntese de prolactina e que depende da decidualização das células estromais a qual é regulada diretamente pela progesterona e indiretamente pelo estradiol^(21,33), podendo a prolactina ser um marcador dos efeitos dos esteróides sexuais sobre o endométrio.

No endométrio gravídico, a  decídua é a maior fonte de produção da prolactina encontrada no líquido amniótico. 

5. A AÇÃO DAS DROGAS NO ENDOMÉTRIO

5.1  Acetato de Leuprolida e  Goserelina

Análogo do GNRH, faz com que o endométrio apresente-se atrófico.

5.2  Estradiol e Estrogênios Conjugados

O uso prolongado sem estar combinado com um progestôgenio, pode causar  hiperplasia endometrial ^(6,7).

5.3  Estradiol associado a Acetato de Noretisterona

O seu uso na TRH  em mulheres pós-menopausadas, leva o desenvolvimento de um endométrio secretor (aspecto progestogênico), que previne a hiperplasia endometrial ⁽¹⁸⁾.

5.4  Estrogênios Conjugados associado a Acetato de Medroxiprogesterona

Na mulher pós-menopausada, o seu uso leva ao desenvolvimento de um endométrio com aspecto progestogênico, (endométrio secretor).

Alterações endometriais na TRH dependem do tipo de esquema, duração, e se a paciente esta na peri-menopausa ou na pós-menopausa^(7). A progesterona sintética reduz significativamente a proliferação endometrial em mulheres pré-menopausada e em mulheres não tratadas na pós-menopausa ^(24,32).
 

 5.5 Anticoncepcionais

5.5.1  Monofásicos

Os de baixa dosagem de estrogênio (gestodeno/etinilestradiol) e independente do progestágeno, apresentam o endométrio com aspecto secretor ou inativo⁽¹⁰⁾. 

5.5.2  Multifásicos

Nesses tipos de anticoncepcionais, o endométrio é similar ao do ciclo menstrual normal, entretanto, a sua espessura decresce com o uso prolongado, o que o torna compatível com relato das usuárias de fluxo menstrual diminuído^(25,29). 

5.5.3  Diu liberador de  Levonorgestrel

Quando associado a TRH com estradiol percutâneo, induz a formação de endométrio atrófico acompanhado de decidualização estromal, fato observado em todas as mulheres que foram acompanhadas.  Sendo portanto um método efetivo para equilibrar o efeito estimulador do estrogênio sobre o endométrio ⁽³⁴⁾.
 

5.6  Mifepristone

Tem sido proposto a administração de  pequenas doses (1mg/dia) como con- traceptivo, permitindo a ocorrência de ciclos ovarianos bifásicos e sangramen- tos regulares. O seu uso crônico induz a anovulação, e interfere com o desenvol-imento endometrial  levando à amenorréia; a biopsia do endométrio mostrou efeito parecido com o análogo do GNRH. ^(12,15).
 

5.7  Noretistosterona

O seu uso ininterrupto produz alteracoes bioquímicas do muco cervical e adaptações endometriais típicas da fase secretora, atividade progestacional ⁽²²⁾  .
 

5.8  Trimegestone

É uma nova progesterona ativa, via oral, é altamente ativa para proteção endometrial, induzindo a transformação do endométrio em padrão secretor ⁽³¹⁾.
 

5.9  Propanolol

As drogas Beta-adrenérgicos antagonizam o relaxamento uterino causado pelas catecolaminas, porém não exercem qualquer efeito sob condições em que a resposta seja excitatória. O propanolol aumenta a atividade do útero da mulher, mais no estado não gravídico do que no gravídico ( Wansbrough et. Al. , 1968)⁽¹⁴⁾.
 

5.10 Raloxifeno

É estruturalmente  semelhante ao Tamoxifeno. Foi lançado no mercado em início de 1998 e, portanto,  existem poucos  dados  de  terapia  a  longo prazo em relação ao seu uso. É um modelador seletivo de receptores de estrogênio (FERM); imita algumas atividades do estrogênio, mas funciona como antagonista nos receptores de estrogênios na mama e no endométrio. Não se sabe ainda, se funcionarão como agonista ou antagonista no sistema nervoso central, se o efeito nos agentes lipídios do soro, provocarão um decréscimo na mortalidade causada por doenças cardiovasculares. Alem disso, não pode ser usado para tratamento  dos distúrbios vasomotores e ou condições  climatéricas associadas a deprivações estrogênicas, pois, poderá exacerbar esses eventos ^{( 22).}

O Raloxifeno não induz evidência histopatológica de estímulo endometrial, sendo seu efeito discreto ^(1,6), e não previne a ovulação em mulheres com ciclos mestruais normal, pois a produção ovariana de estrogênio contínua,  em alguns casos,  aumenta o efeito da droga.
 

5.11 Tamoxifeno

É um modelador seletivo dos receptores estrogênicos , utilizado há mais de  duas décadas no tratamento de câncer mamario. Esse medicamento é também utilizado no tratamento das doenças benignas da mama, entre elas as alterações fibrocística e a mastalgia grave. Existem, na literatura, poucas informações sobre as repercussões endócrina da administração do Tamoxifeno a pacientes no menacme ⁽⁴⁾. Como as usuárias de tamoxifeno permanecem férteis, torna-se obrigatório orientá-las quando  pré-menopausadas,  sobre o uso de métodos con traceptivos, pois esse farmáco leva mais de dois meses para ser completamente eliminado e ainda não se conhece todo o seu potencial teratogênico ⁽²⁾.

Um aumento na incidência  de  alterações no endométrio, incluindo hiperplasia, pólipos e câncer endometrial foi relatado, devendo portanto, quando qualquer paciente, que estiver recebendo tamoxifeno, relatar sangramento vaginal anormal, deverá ser prontamente avaliada. A incidência e a forma deste aumento aparecem em função do mecanismo básico estar relacionado às propriedades estrogênicas do tamoxifeno ⁽²³⁾ .

Em estudo realizado na Bélgica, concluiu-se que mulheres com lesões endometriais prévias, têm o risco aumentado para desenvolver lesões atípicas após o uso de tamoxifeno, devendo portanto, terem um acompanhamento mais cuidadoso⁽³⁾ .

Em outro estudo realizado entre janeiro de 1991 e março de 1997, na Califórnia, com o uso de tamoxifeno em 35 pacientes com câncer de mama na pós-menopausa e com medidas de espessura de endométrio maior ou igual a 5mm, obtidas pela ultra-sonografia transvaginal, ficou demonstrado, que os achados histopatológicos mais comuns, foram os pólipos endometriais seguidos de atrofia cística ⁽²³⁾.

Mulheres que desenvolvem amenorréia com uso de tamoxifeno, tem aumentado o risco de câncer de endométrio. O tamoxifeno causa espessamento endometrial em  mulheres  amenorrêicas e com  níveis  de  estradiol   baixo.  Em mulheres com níveis estradiol alto na pré-menopausa,  tem efeito antiestrogênico ⁽⁸⁾ .

Em outros estudos foram relatados casos de sarcoma estromal em pacientes fazendo uso de tamoxifeno por mais de três anos, sendo que o mecanismo exato de ação do tamoxifeno como agente carcinogênico ainda  é desconhecido^(13,26,27).
 

 5.12 Tibolona

É um derivado sintético do noretinodrel, com atividade estrogênica, progesterônica e androgênica, não estimulando a proliferação endometrial ou, ocasionalmente, induzindo a uma leve proliferação que não evolui com a continuidade do tratamento, dando um padrão endometrial atrófico.
 

7. CONCLUSÃO


Com a chegada de um novo século, e a evolução da medicina procurando aumentar cada vez mais a expectativa de vida, não podemos permitir que mulheres ainda morram de câncer  com possibilidade de prevenção e cura.

Devemos  buscar  também  a forma mais qualitativa de vida através da prevenção e diagnóstico precoce. O câncer do endométrio é um bom exemplo de câncer que pode ser curado, se diagnosticado e tratado precocemente.

O endométrio é acessível de forma segura com a histeroscopia,  permitindo não só o diagnóstico histológico de enfermidades endometriais, como  a avaliação de vários eventos fisiológicos e fisiopatológicos.

Um protocolo de estudo aberto e sendo trabalhado em centros de referência em histeroscopia, num período de um ano,  (março de 1999 a março de 2000), com o formulário AVH-1, é fundamental para obtenção dos subsídios necessários para análise mais consistente dos efeitos das drogas sobre o endométrio.

8. FORMULÁRIO AVH-1

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