Endométrio e TRH

Dra. Magda Paradela

Vários fatores tem contribuído para que a população mundial tenha uma expectativa de vida maior. O número de mulheres com idade superior a 60 anos aumentou quase que 50% nas últimas décadas, com esse fato também aumentou o número de patologias próprias deste período. A necessidade de proteção destas mulheres tornou-se evidente, levando ao desenvolvimento de hormônios cada vez mais seguro para utilização clínica. Tornou-se imperativo o desenvolvimento de métodos cada vez mais seguros para a monitorização do câncer de mama e de endométrio.

A mama é a sede mais freqüente de câncer na mulher. A incidência tem aumentado durante as últimas décadas, sendo que as taxas de mortalidade têm-se mantido constantes. A mamografia de alta resolução tem se apresentado como método bastante seguro no screening do câncer de mama, complementando seu estudo com a ultrassonografia de alta resolução, melhorando muito o prognóstico para estas pacientes.

Para o endométrio, o screening inicial na rotina de acompanhamento é a ultrassonografia pélvica transvaginal, que identifica os endométrios tanto do ponto de vista morfológico como estrutural, evidenciando aqueles espessados convencionalmente quando estão maiores que 5mm nas pacientes em amenorréia há 1 ano e não são usuárias de TRH , e até 10mm nas que já fazem uso de TRH. Uma vez estabelecidos os endométrios considerados suspeitos devemos iniciar a investigação para o estudo histopatológicos destas pacientes. Neste momento um leque de possibilidades se apresenta, dentre os mais utilizados podemos citar a citologia endometrial, a biopsia endometrial e a curetagem uterina semiótica. Porém são métodos de avaliação feitos às cegas, com baixa sensibilidade e especificidade, não permitindo o diagnóstico de lesões focais, e no caso da curetagem ainda necessita de internação hospitalar.

A video-histeroscopia é um método, que permite a visualização direta da cavidade, levando a grande acuidade diagnóstica de lesões benignas, malignas e lesões focais, inclusive as localizadas nos óstios tubários, quase nunca alcançadas pelos outros métodos, pois permite a realização de biópsias dirigidas ou orientadas. Não necessita de hospitalização e quase nunca de anestesia, não afastando a paciente do seu ambiente de trabalho. Portanto este método oferece segurança às pacientes usuárias de TRH. A avaliação previa ao início da TRH, poderá dar-nos dados extremamente valiosos para o futuro acompanhamento destas pacientes.

ASPECTOS ANÁTOMO-HISTOLÓGICOS NORMAIS DA CAVIDADE UTERINA E CANAL CERVICAL NA MULHER MENOPAUSADA

A vídeo-histeroscopia nos dá uma avaliação precisa da cavidade uterina e canal cervical e nos permite fazer uma comparação destas, antes e durante o uso da TRH.

Na fase da peri-menopausa encontramos um útero hipotrófico, com canal cervical apresentando diminuição da quantidade e volume das criptas, que por sua vez não exibem papilas funcionantes. A vascularização é mais fina e a estrutura fibroconjuntiva de seu arcabouço é identificada através do epitélio mais delgado e transparente. A cavidade se apresenta de tamanho normal, as regiões cornuais espaçadas e escavadas, deixando observar o relevo das fibras musculares concêntricas em caracol. A coloração ainda é rosada, altura endométrial inferior à 3mm, alternando com áreas completamente desnudas no fundo e paredes laterais.

Histológicamente observamos presença de glândulas, as quais estão cobertas por epitélio cilindrico monoestratificado.

Na fase da menopausa, encontramos um útero atrófico, com canal cervical apresentando completo desaparecimento da mucosa endocervical., As estruturas fibrosas estromais, se apresentam em forma de anéis concêntricos, há desaparecimento da vascularização, tornando-se lisa, avascular e com estreitamento da luz do canal. A cavidade tem um volume reduzido devido ao estreitamento do seguimento superior que faz desaparecer o seguimento inferior. Ocorre acentuação da área fúndica central, que contrasta com as regiões cornuais mais escavadas em forma de funil. O aspecto estrutural geral é de uma cavidade tubular no fundo do tipo útero bicorno. A coloração é branca amarelada, opacificada, superfície lisa e uniforme e não apresentam vasos nem orifícios glandulares.

Histológicamente, observamos raras glândulas estreitas , de contornos regulares e pequeno calibre, revestidas por epitélio cúbico plano com núcleos pequenos e citoplasma escasso, sendo o estroma muito denso, e a vascularização mal desenvolvida.

ESTRÓGENOS E PROGESTÁGENOS UTILIZADOS EM TRH E SEUS RECEPTORES

Para entendermos como os hormônios agem no endométrio e necessário conhecer a localização e afinidade específica dos receptores de estrogênios. A distribuição dos receptores de estrogênio e de progesterona no endométrio é de forma irregular, variando de região para região, com cada dia do ciclo e de paciente para paciente, conferindo assim imagens diferentes à histeroscopia. Estes estão mais presentes na camada basal do endométrio, visto que esta é a responsável pela regeneração endometrial. A concentração de receptores no fundo uterino é 10x maior que a encontrada na região cervical, em um mesmo dia do ciclo.

Os receptores de progesterona são induzidos pelo nível de estrógenos. Por isso , na mulher menopausada, embora se observem níveis elevados de receptores para estrogênio, dado que a estrogenemia se encontra em níveis baixos, não se detectam receptores para progesterona. O efeito progestacional é dependente da ação sinérgica dos estrógenos endógenos ou exógenos que induzem à formação dos receptores de progesterona e produzem proliferação endometrial.

ESQUEMAS DE TRH

Estrógenos isolados, cíclicos ou contínuos devem ser utilizados nas mulheres sem útero, pois naquelas com útero, há aumento do risco de desenvolver hiperplasia e carcinoma de endométrio. Prefere-se e esquema contínuo, pois o cíclico, em que mais comumente, a paciente recebe o hormônio por 21 dias consecutivos e depois faz pausa de 7 dias, podendo apresentar recidiva da sintomatologia, durante o período de pausa. Além disso, o contínuo mimetiza melhor a produção gonadal no menacme, que se faz de forma contínua sem pausas.

Estrógenos contínuos e progestágenos cíclicos: A paciente utiliza o estrógeno de forma contínua associada ao progestágeno de forma cíclica, por 12 dias ao mês, nos 12 primeiros ou nos 12 últimos . A duração da série de progestágenos parece ser mais importante do que a dose diária. Se a duração for de 7 dias por mês, a incidência de hiperplasia endometrial fica em torno de 4%, reduzindo para 2% com 10 dias e para 0% com 12 dias de uso. A ocorrência de sangramento menstrual-simile mensal é bastante comum. Cerca de 30% dos casos de sangramento deixa de ocorrer após alguns anos da TRH. O uso de estrógeno cíclico associado ao progestágeno cíclico, não traz nenhuma vantagem e ainda há possibilidade de recidiva da sintomatologia no período de pausa do estrógeno.

Estrógeno e Progestágenos contínuos, a probabilidade da paciente apresentar sangramento vai diminuindo com os meses de uso, sendo que a maioria entra em amenorréia após 6 meses de TRH.

Progestágeno isolado cíclico é utilizado para mulheres que apresentam ainda um nível estrogênico razoável, porém com irregularidade menstrual, pela deficiência progestacional. Utiliza-se nestes casos, progestágenos por 10 a 12 dias ao mês. A progestagênioterapia contínua é utilizada para mulheres com contra-indicações ou apresentem efeitos colaterais importantes com o uso dos estrógenos. O uso contínuo pode aliviar a sintomatologia, porem pode acarretar depressão, secura vaginal e piora cardiovascular.

Tibolona : É um derivado sintético do noretinodrel, com atividade estrogênica, progestagênica e androgênica. É empregada na dose de 2,5mg ao dia de forma contínua e ininterrupta. As pacientes se mantêm em amenorréia e o padrão endometrial habitualmente encontrado é o atrófico.

Raloxifeno ( modulador seletivo de receptores de estrogênio), imitam algumas das atividades do estrogênio nos ossos e no sistema cardiovascular, mas funcionam como antagonistas aos receptores de estrogênio na mama e no endométrio. O Raloxifeno é estruralmente semelhante ao tamoxifen, e há poucos dados a longo prazo em relação ao uso da terapia (1).

ACHADOS ENDOMETRIAIS RELACIONADOS AOS TIPOS DE TRH SOB A OPTICA DA VÍDEO-HISTEROSCOPIA ( VH )

A TRH utiliza um progestágeno , com finalidade de frear o efeito mitogênico que os estrógenos têm sobre as glândulas endometriais. Estudos tem demonstrado um aumento de risco de câncer de endométrio nas mulheres menopausadas que utilizam TRH. Embora este rico seja menor que o observado em pacientes que utilizam estrógenos puros, ele é ainda maior que o risco observado nas não usuárias de TRH (2). Os progestágenos são agentes eficazes em impedirem a aparecimento de hiperplasia endometrial. A maior parte das hiperplasias endometrias não são pré-cancerosas e somente a hiperplasia complexa atípica é que tem um risco elevado de progredir até carcinoma. Quando os estrógenos são utilizados isoladamente, eles são capazes de induzirem hiperplasias em 20% das pacientes após um ano de terapia (3). Entretanto, esta hiperplasia regride espontaneamente se o tratamento for interrompido ou se um progestágeno for utilizado. Isto sugere que os estrógenos são apenas agentes mitogênicos que produzem no endométrio um efeito farmacológico que imita uma hiperplasia. Uma parcela de mulheres menopausadas sem TRH pode apresentar hiperplasia de endométrio , sem sangramento genital, ou seja, hiperplasia de endométrio silenciosa. A transformação da célula endometrial normal maligna envolve alterações em oncogenes e genes supressores de tumores, que não são induzidos pelos estrógenos.

Estes eventos resultam de mutações gênicas que ocorrem ao azar sempre que uma célula entra no ciclo de mitose. Os estrógenos agem no endométrio apenas como agentes indutores da divisão celular, através de mecanismos que envolvem a indução e síntese de fatores de crescimento celular e de seus receptores. Este efeito dos estrógenos na glândula endometrial é bloqueado pela progesterona que, por sua vez, também exerce efeito negativo sob a síntese do receptor dos estrógenos no endométrio (4).

Vídeo-histeroscopicamente a hiperplasia simples em sua fase inicial, apresenta o endométrio com aspecto proliferativo tardio, com desaparecimento da vascularização superficial e pontilhado glandular abundante. O diagnóstico é dado pela diminuição do espaço interglandular, pela grande densidade de glândulas. Com a evolução o endométrio adquire aspecto hipertrófico, com superfície lisa, porém com algumas ondulações, de cor rosado e sem vascularização superficial. É compacto, edematoso e espesso.

As hiperplasias simples com maior tempo de evolução adquirem um aspecto polipóide e mostram endométrio branco, avascular e muito compacto. Muitas vezes podemos observar vasos de médio calibre na base dos pseudopólipos, devendo sempre proceder à avaliação cuidadosa destes vasos.

A hiperplasia cística é em geral facilmente diagnosticada, pois além da espessura endometrial aumentada, mostra imagens bem características, formadas por crateras e cistos de retenção glandular de tamanhos variáveis. A vascularização é escassa e se limita a pequenos capilares superficiais.

As hiperplasias complexas alguns autores sugerem achados vídeo-histeroscópicos relacionados como : superfície irregular, vascularização abundante com trajetos anômalos, coleções hemáticas, necrose, entre outros.

A hiperplasia atípica é semelhante a hiperplasia complexa sem atipias. Não podemos deixar de ressaltar que o diagnóstico definitivo de hiperplasia endometrial é dado pela avaliação histopatológica, a fim de que a hiperplasia seja classificada e o tratamento e prognóstico determinados.

A progesterona induz na célula glandular do endométrio de origem epitelial , um bloqueio de sua atividade mitótica e o início da sua transformação secretória. Esse efeito da progesterona é mediado através da sua ação sobre as células do estroma endometrial,que tem origem mesenquimatosa. Sem a presença de células estromais, não é possível a progesterona induzir as modificações secretórias nas células glândulares do endométrio. Sobre o estroma endometrial, a progesterona tem o papel de iniciar a sua transformação decidual.

Estes efeitos dos esteróides sobre o estroma e as glândulas endometriais são importantes para entendermos os efeitos da TRH sobre o endométrio da mulher menopausada. Os progestágenos são eficazes em prevenir o efeito proliferativo excessivo dos estrógenos sobre a glândula endometrial. Este efeito depende da presença de receptores de progesterona funcionante no estroma endometrial. Entretanto, existem hoje evidências de alterações a níveis de receptores de estrogênios e progesterona no endométrio que podem levar ao aparecimento de patologias, inclusive do carcinoma de endométrio em pacientes em uso de TRH. Inicialmente, foram empregados 5 mg de acetato de noretindrona e 10 mg de acetato de medroxiprogesterona, adicionados aos esquemas de estrogênio, durante cinco a sete dias ao mês. Em pouco tempo percebeu-se que eram insuficientes para reverter a maioria das hiperplasias e a duração da terapêutica prolongada para 13 dias durante o mês.

Whitehead mostrou que a duração do tratamento é mais importante que a dose de progesterona administrada, no entanto o tipo, dose e duração ideais não estão bem estabelecidos.

Handersom encontrou um risco de 0.9 para câncer de endométrio entre pacientes usuárias de tratamento combinado, contra um risco de 1.4 para as que tinham usado estrogênio exclusivamente.

Voigt observou que o uso de progestágeno por quatro meses ou mais igual o risco de câncer de endométrio para mulheres em uso de estrogênio comparadas com as não-usuárias, mesmo que o tempo de progesterona fosse bem menor que o de estrogênio (10).

Estudos recentes têm mostrado que pacientes menopausadas em uso de TRH apresentam uma incidência elevada de pólipos endometriais como causa de sangramento (5,6).

Estes pólipos geralmente, são insensíveis aos efeitos dos progestágenos. Os pólipos preexistentes no endométrio crescem em resposta aos estrógenos, e este efeito é bloqueado pela progesterona. Áreas de hiperplasia são frequentemente detectadas no interior destes pólipos endometriais enquanto o resto do endométrio se atrofia. O estroma do pólipo é citogênico e não apresenta reação decidual em resposta aos progestágenos. A hiperplasia presente nas glândulas endometriais do pólipo persiste ,apesar da administração contínua de agentes progestagênicos (5).

Esta insensibilidade do pólipo endometrial à progesterona é consequencia da ausência de receptores para este hormônio tanto no estroma como na maioria das sus glândulas. As causas destas alterações nos receptores para a progesterona que levam a uma hiperplasia focal não são ainda conhecidas, porém esta hiperplasia, tal como difusas, podem sofrer alterações carcinomatosas. Em alguns casos, a transição entre a hiperplasia e tecido carcinonatoso no pólipo é abrupta e envolve mutações no p53 e perda de receptores para estrogênio, principalmente nos casos de carcinomas não endometrióides (7).

Estes resultados sugerem que os pólipos endometriais podem ser locais de aparecimento de carcinoma nas usuárias de TRH. Tem sido mostrado que os carcinomas de endométrio que ocorrem na presença de endométrio secretor surgem , geralmente, em pólipos (8).

Um estudo controlado mostrou que os pólipos endométrias estavam presentes mais frequentemente em pacientes que, posteriormente desenvolveram carcinoma de endométrio do que nos controles(9).

Estes resultados sugerem que os pólipos endométriais podem ser lesões precursoras para algumas formas de carcinoma de endométrio em pacientes menopausadas. O mecanismo molecular envolvido na patogênese do pólipo endometrial e sua possível progressão para carcinoma não estão completamente conhecidos. No endométrio os pólipos surgem como área focal de hiperplasia da camada basal, entretanto, em vez destas células se diferenciarem e expressarem receptores para progesterona, elas retêm a característica das células basais de serem insensíveis a este hormônio.

Devido aos pólipos não serem diagnósticados pelas biópsias de endométrio feitas às cegas, a histeroscopia é o método mais preciso para o seu diagnóstico.

Os pólipos fibrocisticos ou vesiculares são comumente encontrados em pacientes na pós-menopausa que utilizam, a longo prazo, mediações com efeito etrogênio-semelhante como tamoxifen, alfa-metil dopa, propanolol, benzodiazepínicos. As manifestações clínicas principais podem ser episódios de hemorragia e espessamento endometrial ao ultra-som. Inicialmente aquelas substâncias provocam múltiplos focos de proliferação de células estromáticas situadas sob a camada basal do endométrio atrófico que aparecem em relevo como pontos esbreanquiçados dispersos.

Em histeroscopia são denominadas 'imagens em pingo de vela'. Com a continuidade do processo estimulador, estes focos de hiperplasia sub-basal crescem e sofrem liquefação por degeneração das camadas celulares mais altas, originando microvesículas que são vistas como tais durante a histeroscopia. Quando grupos de microvesículas crescem, aglomeram-se e sofrem fusão sob a camada basal, esta é distendida e inflada pelo acúmulo de líquido, havendo primeiro a formação de estrutura semelhante a uma bolha baixa e larga de superfície perolácea e azulada, como se o endométrio atrófico sofresse um 'enfisema sub-basal' Havendo crescimento pelo acúmulo de líquido mucóide, oriundo da degeneração celular, ocorrerá a formação do pólipo vesicular do endométrio atrófico, cuja pseudocápsula é a camada basal inerte, que pode atingir grandes dimensões.

Os vasos dessa camada agora tensa, ramificam-se e aumentam de calibre, sendo visíveis em toda sua superfície basal transformada em pseudocápsula. Esse tipo de membrana semitransparente tem ressistência fibrótica que permite passagem de luz para o interior do pólipo possibilitando distinguir as multiloculações formadas pela aglutinação de formações menores de conteúdo liquefeito. É bastante comum encontrarmos, durante histeroscopias na pós-menopausa avançada, um endométrio com todas as formas evolutivas desses pólipos, o que nos faz pensar em defasagem de resposta a um único estímulo. Esses pólipos têm características benignas, mas podem cursar paralelamente com o câncer do endométrio, pela possibilidade de haver outro pólipo em transformação pelo mesmo fator estimulante que originou a formação dos pólipos.

O carcinona de endométrio ocorre geralmente em pacientes acima dos 50 anos e sua manifestação mais frequente é a hemorragia na pós-menopausa. Mesmo em pacientes assintomáticas, o diagnóstico dessa doença pode ser suspeitado pela ultrassonografia de rotina. A histeroscopia é de fundamenta importância, pois permite a individualização da lesão e o reconhecimento de seus limites precisos, possibilitando a biópsia dirigida ou orientada.

Vídeo-histeroscopicamente a carcinoma de endométrio se apresenta na forma de massas tumorais exofíticas de relevo polipóide ou até cerebróide de coloração branco-nacarada com consistência friável. Os vasos superficiais são dilatados e possuem trajeto sinuoso característico diferenciando-se das hiperplasias polipóides benignas. Pode haver focos hemorrágicos ou de necrose e quase sempre se faz acompanhar de conteúdo líquido mucóide ou sanguinolento, que contém células descamadas em dispersão. Portanto, se houver dúvidas quanto ao diagnóstico ou condições impróprias à realização de biópsia, haverá facilidade de se obter um esfregaço adequado ao estudo citopatológico.

Alguns fatores associados aumentam o risco para a carcinoma de endométrio :

· Obesidade - risco aumenta em 3x nas paciente com 9 a 22 quilos acima do peso ideal.
· Ciclos anovulatórios e ovários policísticos
· Tumores ovarianos da teca - granulosa
· Estrógeno exógeno

O sinal mais comum do carcinoma de endométrio é a irregularidade menstrual ou o sangramento pós-menopausa e a média de idade é de 61 anos.

DISCUSSÃO

Ano 1998
Pacientes entre 45 e 60 anos ( inclusive ) - 211 pacientes não usuárias de TRH
- 79 pacientes usuárias de TRH


Representação Gráfica

Em relação às indicações vídeo-histeroscópicas, é evidente que as mesmas variam de acordo com os grupos avaliados. Contudo o SUA é de longe a indicação mais frequente do exame vídeo-histeroscópico, abrangendo em torno de 37,5% das indicações do grupo selecionado entre 45 e 60 anos ( de usuárias e não usuárias de TRH ) em nosso serviço no ano de 1998.

Quando a indicação do exame é SUA , a análise da literatura mostra resultados bastantes díspares entre os diversos estudos. Esses resultados variam em função do país, das condições sócio-econômicas e do grupo étnico analisado.
As pacientes usuárias de TRH que são encaminhadas para a VH por causa do SUA ,já são pacientes triadas, visto que, as que não sangram não necessitam de VH.

Em relação ao espessamento endometrial é observado que este é a 2ª maior indicação de VH. A questão "espessura endometrial" é um tanto quanto delicada no que tange à sua avaliação, ou pela metodologia utilizada por quem esteja avaliando ou pela própria dificuldade em se determinar a hipótese diagnóstica , visto que, há muita dúvida entre diagnóstico ultrassonográfico de pólipos, miomas e hipertrofia endometrial. Em nosso serviço consideramos o endométrio como espessado em usuárias de TRH com mais de 10mm e nas em amenorréia há mais de um ano com 5mm. A indicação de pólipos e miomas , como já foi dito , é muitas vezes confundida com espessamento endometrial .

Um fato que chamou atenção , foi que o índice de menor indicação foi constatado para a avaliação prévia da cavidade uterina à TRH ( ficando com 4.7% ) e avaliação da cavidade com TRH ( 3.7% ). Isto nos faz concluir que a VH hoje ainda não é um exame de rotina na prática ginecológica, talvez pelo desinteresse dos profissionais da área ou pelo total desconhecimento da capacidade da acuidade diagnóstica que tem a VH.

Em relação aos achados vídeo-histeroscópicos, foi observado uma maior percentagem nas pacientes usuárias de TRH apresentando endométrio hipotrófico com padrão progesterônico em 43%, o que confirma o que foi estudado mostrando a proteção endometrial fornecida pela ação progestacional.

Nas não usuárias de TRH , houve maior percentagem de pacientes com endométrio atrófico com 27,9%, visto que o hipoestrogenismo é o principal fator desencadeante desta atrofia e também devido a não utilização de estrógenos exógenos. Este fato explica a grande incidência de SUA em pacientes com atrofia endometrial, uma vez que ocorre uma arterioesclerose miometrial, rotura de cistos endometriais atróficos acompanhados por sangramento venoso.

Em relação ao achado de pólipos , estes são mais frequentemente encontrados nas pacientes na pós-menopausa segundo a estatística mundial, e em nosso serviço foi observado que é a 2ª maior alteração encontrada à VH. Como já foi citado, temos pólipos que não respondem à ação progestacional, então, mesmo nas usuárias de TRH, há incidência de pólipos em 18%, e nas não usuárias temos também uma elevada incidência em torno de 26%, pois estas podem ser obesas e fazem conversão periférica ou apresentam algum tumor da teca-granulosa produtor de estrogênio . As hipertrofias de endométrio são encontradas com menor incidência nas usuárias de TRH ( 11,3% ) visto que a ação progestacional pode incorrer em um endométrio baixo. Nas não usuárias não há ação progestacional fornecida pela TRH , o que mantém a atividade mitótica da glândula endometrial e a sua transformação secretória.

Os achados vídeo-histeroscópicos de menor incidência foram miomas ( 2.5% nas pacientes com TRH, e 7.5% nas sem TRH ) e endométrio Iatrogênico ( 5% nas com TRH e 4,7% nas sem TRH ). Isto denota a adoção de uma dosagem estrogênico- progesterônica inadequada ou uso de medicamentos que mimetizam o efeito estrogênico.

No ano de 1998 foi diagnosticado e confirmado por histopatológico apenas um caso de carcinoma de endométrio em paciente não usuária de TRH.


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